Un nitroalqueno derivado del salicilato (SANA), induce la termogenesis dependiente de creatina y promueve la perdida de peso
Resumen
La obesidad y sus comorbilidades, incluida la diabetes tipo II (DTII) y las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbimortalidad a nivel global. El continuo ascenso de su incidencia, a pesar de continuos esfuerzos para promover hábitos de vida saludables, reafirma la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos. El surgimiento de los agonistas GLP-1 (glucagon-like peptide-1) representa un avance importante en el tratamiento farmacológico de la obesidad, aunque aún se requieren enfoques complementarios. En este sentido y desde hace ya mucho tiempo, venimos desarrollando pequeñas moléculas que contienen nitroalquenos para tratar disfunciones metabólicas relacionadas con la obesidad. Y los compuestos promisorios fueron seleccionados mediante cribado fenotípico.
En este trabajo presentamos a SANA, un nitroalqueno derivado del salicilato, que demuestra una eficacia destacada en modelos preclínicos de obesidad inducida por la dieta. SANA reduce la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina al mejorar la respiración mitocondrial e incrementar el gasto energético dependiente de creatina en el tejido adiposo, funcionando eficazmente en condiciones de termoneutralidad e independientemente de la proteína desacoplante 1 (UCP1) y de la actividad de AMPK.
Finalmente, realizamos un ensayo clínico fase 1A/B aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, compuesto por dos partes, cada una con cuatro brazos: (A) dosis únicas ascendentes (200-800 mg) en voluntarios sanos y delgados; (B) dosis múltiples ascendentes (200-400 mg por día durante 15 días) en voluntarios sanos con sobrepeso u obesidad. El objetivo primario fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad. Los objetivos secundarios y exploratorios incluyeron farmacocinética, tolerabilidad, peso corporal y marcadores metabólicos.
SANA mostró buena seguridad y tolerabilidad, y demostró efectos beneficiosos sobre el peso corporal y el control de la glucosa en tan solo 2 semanas de tratamiento. En general, SANA se perfila como el primer activador de su clase del gasto energético y la termogénesis dependientes de creatina, lo que resalta su potencial como candidato terapéutico para tratar la obesidad y DTII.
Registro en el Registro Australiano y Neozelandés de Ensayos Clínicos: ACTRN12622001519741.
